Történetét tekintve igen furcsa, és igen kevés városnak van ilyen históriája az Amerikai Egyesült Államokban, mint San Diegonak. Ez a vidék volt ugyanis az, ahol a fehér ember először lépet a mai Kalifornia földjére. Előtte, még mielőtt a spanyolok ideérkeztek volna, a Kumeyaay törzs uralta a vidéket. 1542-ben tette be először a lábát európai erre a vidékre, amikor is Juan Rodríguez Cabrillo, portugál származású, de spanyol zászlajú hajóval elfoglalta a környéket. Később, 1602. november 12-én Don Sebastian Viscaíno, spanyol származású hajós, végig feltérképezte a partvidéket. Szent Didactus napján ért a város területére, amit spanyol nyelven San Diegonak hívnak, és ebből kifolyólag ezt a nevet  kapta a környék.

                                             Ház a történelmi emlékparkban (Flickr by Guanlong)

Emellett érdekes felfigyelni arra is, hogy a hajó, amin érkezett Viscaíno, szintén a San Diego nevet viselte. A spanyol uralkodó parancsára Pedro Fages 1769. 05. 14-én létrehozta San Diego erődítményét, annak érdekében, hogy innen vezényeljék Kalifornia gyarmatosítását. Ebből kifolyólag ez a település lett a legelső jelentősebb város a Csendes-óceán partján. 2 hónappal később ideérkeztek a Ferences rendi papok, azért hogy a helyi lakosokat (indiánokat) a keresztény vallásra áttérítsék. Ennek érdekében létrehoztak egy missziót 1769. 07. 16-án Junípero Serra irányításával.

                                                Történelmi emlékpark (Flickr by MN Photos)

Később rengeteg konfliktus keletkezett az indiánok és a telepesek között, ezért a missziót távolabbra helyezték el ettől a vidéktől 1774-ben. Ennek ellenére, 1797-re jelentős őslakosokból álló gyülekezettel rendelkeztek Kaliforniában, kb. 1400-1500 hívővel. 1821-től a város mexikói fennhatóság alá került, a mexikói függetlenségi háború következtében. 1848-ban az Amerikai Egyesült Állomokhoz csatolták San Diegot illetve teljes Kaliforniát, miután befejeződött a mexikói-amerikai háború. Az USA-hoz való csatolást a Guadalupe Hidalgo-i béke szentesített (18250000 $-ért). Ekkor további állomokat is a fennhatóságuk alá vontak az amerikaiak, mint Utah, Arizona, Új-Mexikó, Wyoming, Colorado és Texas. Ennek következtében óriási bevándorlás indult ezekre, a területekre, főleg Kaliforniába (aranyláz). 1885-ben lett hivatalosan is város San Diego, habár az 1860-as években még a település lakóinak kihalása veszélyeztette, hiszen volt olyan időszak, amikor a lakosság száma 12 fő volt, így majdnem kísértet város lett. A 20. század elején 2 világkiállítást is rendeztek itt (1915, 1935). A II. világháborút követően jelentős szerepet töltött be a város életében, hogy idetelepült az amerikai haditengerészet, aminek következtében fellendült a gazdasága. Az 1990-es évek óta fontos szerepet játszik a gazdasági életükben a turizmus, amely egy nagy lökést adott a hidegháború után kialakult recessziós időszaknak